好药先行耐药无忧丨EGFR Ex20ins、PIK3CA、RET、BRAF耐药应对策略

好药先行耐药无忧丨EGFR Ex20ins、PIK3CA、RET、BRAF耐药应对策略

　　美妆开源,私密美妆,美妆转盘针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，一直引领着非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的发展潮流，目前EGFR-TKI已经发展到第三代，奥希替尼是目前国内外公认的EGFR突变晚期NSCLC一线治疗标准方案，相比一代EGFR-TKI有着全方位的临床获益。

　　但一些临床工作者乃至患者，仍然担忧奥希替尼耐药后不容易处理，为此就需要进一步明确奥希替尼的耐药机制，并确定相应的治疗方案。之前我们已经和大家分享了奥希替尼主要耐药机制C797S、MET扩增和HER2扩增/突变的应对策略，本文将介绍奥希替尼一线号外显子插入突变（EGFR Ex20ins）、PIK3CA突变、RET融合、BRAF等多种旁路耐药机制发生率，并结合临床病例报告，阐释相应的处理策略。

　　临床III期FLAURA研究，至今仍是EGFR-TKI用于晚期NSCLC一线治疗的“标杆”：在无进展生存期（PFS）方面，奥希替尼治疗患者的中位PFS达到18.9个月，显著优于研究中的对照组第一代TKI以及第二代TKI；而在总生存期（OS）方面，奥希替尼组患者中位OS为38.6个月，是目前在一线治疗中，唯一带来OS显著获益的EGFR-TKI[1-2]（见图1）。

　　奥希替尼不仅对患者全身病灶有良好的疗效，还能够有效穿越血脑屏障、控制NSCLC患者常见的脑转移，同时其治疗相关的不良事件（AEs）发生率也较低，在FLAURA研究中表现出比第一代EGFR-TKI更好的安全性，从而实现了疗效和安全性的双重优势。

　　基于上述优势，奥希替尼被美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南的推荐，成为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的标准乃至优选方案（图2）。

　　但与其它癌症靶向治疗药物一样，奥希替尼也同样会出现继发性治疗耐药，且与第一代/第二代EGFR-TKI不同，奥希替尼呈现的是“碎片化耐药”，其中包括EGFR基因的继续突变，以及EGFR Ex20ins、PIK3CA突变、RET融合、BRAF突变等形形的旁路耐药机制。

　　在奥希替尼用于晚期NSCLC二线例因出现EGFR Ex20ins，而对奥希替尼继发性耐药的患者，但仅占接受分析患者的1%（1/83），可见EGFR Ex20ins是相对罕见的奥希替尼耐药机制[3]。

　　EGFR Ex20ins对传统第一代/第二代EGFR-TKI的应答不佳，不过两项临床II期研究（EA5162、POSITION20）的数据显示，将奥希替尼治疗剂量增至160 mg，对EGFR Ex20ins具有一定疗效，治疗的客观缓解率（ORR）分别为24%和33%（见图3），用于奥希替尼耐药患者的疗效则有待评估[4-5]；此外，近年来还有多种专门针对EGFR Ex20ins的新一代EGFR-TKI及单抗类药物问世，比如莫博赛替尼、Amivantamab等，也有望用于对奥希替尼耐药的患者。

　　图3.两项使用160mg奥希替尼治疗EGFR Ex20ins的临床研究疗效汇总

　　PIK3CA突变可激活PI3K-AKT通路，导致对奥希替尼治疗的旁路耐药，汇总FLAURA、ORCHARD两项奥希替尼一线治疗临床研究数据的分析显示，PIK3CA功能获得性突变在复发患者中的发生率为11%。而奥希替尼联合针对PI3K通路的PIK3CA抑制剂（如alpelisib、AZD8186等）、AKT抑制剂（如capivasertib）等新型靶向治疗药物，则在临床前研究中表现出了抗肿瘤活性，有望用于破解耐药[6]，但疗效仍需临床研究验证。

　　AURA3研究的耐药机制分析中，有1例患者（1%）存在RET-ERC1融合导致的耐药[3]，后续又有多份病例报告提示，CD6-RET、NCOA4-RET及MYH9-RET等RET融合，均可能导致患者对奥希替尼治疗耐药，且在奥希替尼一线和二线治疗耐药中均可能出现[7]。

　　而专门针对RET的两种TKI类靶向药，即普拉替尼和Selpercatinib，均被证明在联合奥希替尼使用时，能够破解RET融合导致的治疗耐药。如普拉替尼联合奥希替尼的研究中，治疗两例耐药患者的初步缩瘤比例高达78%[8]；另一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的分析数据显示，在10例接受奥希替尼80mg+Selpercatinib治疗的RET融合耐药患者中，有5例经治疗可达到部分缓解，且中位缓解持续时间（DoR）达11个月[9]。

　　在FLAURA及AURA3研究的耐药机制分析中，分别有3%（3/91）和4%（3/83）的患者检出了BRAF V600E突变耐药[4,10]，此外还有研究报告了由BRAF基因融合（如AGN-BRAF）导致的奥希替尼治疗耐药[11-12]。临床前研究及病例报告显示，针对BRAF通路的BRAF抑制剂或MEK抑制剂，如已在我国获批的达拉非尼、维莫非尼、曲美替尼等药物，或可与奥希替尼联合使用，以破解BRAF基因变异导致的耐药。

　　2019年在Journal of Thoracic Oncology上介绍了一例使用奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三药联合应对耐药的病例，患者使用奥希替尼治疗进展后，基因检测发现BRAF V600E突变，换用了奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三药联合治疗方案，使病情再度得到控制，疗效评价为疾病稳定（SD），截至报告时患者的PFS超过7.4个月（见图4）[13]。

　　奥希替尼的治疗耐药机制日益清晰，本文介绍的EGFR Ex20ins、PIK3CA突变、RET融合、BRAF突变，都属于发生率不高的旁路耐药机制，但从临床前研究和病例报告来看，以奥希替尼为基础、配合相应通路的针对性治疗药物，有望较好地应对耐药、再度控制患者病情进展。